Caracterización de la Señalización Intracelular Mediada por PI3K/AKT en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas ALK+ Resistente a Fármacos

Abstract

Analiza la actividad de la vía PI3K en células de adenocarcinoma de pulmón ALK+ resistentes a crizotinib, ceritinib y alectinib, con el fin de sugerir posibles nuevos inhibidores utilizando herramientas bioinformáticas para el reposicionamiento farmacológico. A partir de líneas resistentes generadas en laboratorio, se evaluó la actividad de crizotinib, ceritinib y alectinib. La expresión de PI3K y otras proteínas de la vía fue evaluada con western blot. Para el reposicionamiento farmacológico se buscó la secuencia de PI3Ka (p110) en UNIPROT, el modelo farmacofórico y el cribado virtual se realizaron en Pharmit™. Las interacciones entre átomos de inhibidores y aminoácidos de PI3Kα, así como su posición XYZ, se identificaron en Pharmit™ y PLIP™. Obtuvimos las energías de unión para los inhibidores de PI3K y los fármacos del cribado en Pharmit™. Se calcularon las dosis de 100 nM para crizotinib, 50 nM para ceritinib y 50 nM para alectinib. La expresión de la vía PI3K varía con la exposición principalmente a alectinib. En el estudio computacional se halló que, entre los fármacos aprobados por la FDA, pralatrexato (57.2 kcal/mol) y entecavir (56.1 kcal/mol) fueron los que tenía mayor cantidad de energía de interacción a PI3K, llegando a superar incluso la mayoría de los inhibidores de PI3K. La vía PI3K/AKT en células de CPCNP ALK+ posee un rol en la respuesta a los fármacos anti ALK. Mediante bioinformática, se encontraron fármacos que podrían reposicionarse como bloqueadores de PI3K cuyo rol en el tratamiento del CPCNP ALK+ resistente podría explorarse más adelante.