Búsqueda de nuevos fármacos inhibidores de la enzima tirosinasa para el tratamiento de melanoma mediante el uso de modelado QSAR, acoplamiento y dinámica molecular

Abstract

La Tirosinasa es una enzima participe en la biosíntesis de melanina, el cual es el biopolímero responsable de la pigmentación en los organismos vivos, encontrándose presente en la piel y cabello en seres humanos. Sin embargo, una sobreproducción de melanina resulta perjudicial para la salud en la piel, conllevando a diferentes enfermedades como el melasma, pecas, hiperpigmentación postinflamatoria o alteraciones dérmicas y el melanoma, un tipo de cáncer de la piel. Este estudio realizó una búsqueda de fármacos con potencial inhibición de la proteína Tirosinasa basada el método de las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) de una base de datos de estructuras diversas que permita predecir el IC50. Se empleó para ello, cuatro algoritmos de búsqueda y selección en aprendizaje automático, obteniéndose un modelo de seis descriptores validado mediante la prueba de Tropsha y con los parámetros estadísticos R2 = 0.8687, Q2CV = 0.7803 y Q2ext= 0.9151. Se realizó un cribado para una data de medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y a una data de productos naturales obtenida de Analyticon Discovery, obteniéndose los pIC50 para 15424 estructuras. El análisis de dominio de aplicabilidad dio una cobertura del 100% a una data de prueba y para los dos conjuntos de datos externos, se obtuvo como resultado 71.22% y 73.26% respectivamente. Se identificaron 15 posibles candidatos con pIC50 mayor que 7.6, proponiendo 5 estructuras como potenciales inhibidores de la enzima Tirosinasa, las cuales pasaron por un análisis ADME. Además, se realizó estudios de acoplamiento molecular para la data principal del modelo (54 estructuras) y las 15 estructuras de la data externa con potencial farmacéutico inhibitorio para la enzima Tirosinasa, y se finalizó con un estudio de dinámica molecular para los mejores 5 candidatos con mayor pIC50 predicho.