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Data_Sheet_1_Genome-Wide Inhibition of Pro-atherogenic Gene Expression by Multi-STAT Targeting Compounds as a Novel Treatment Strategy of CVDs.docx
(Frontiers, 2018-09-18) Plens-Galaska, Martyna; Ramos Gonzalez, Mariella; Malgorzata, Szelag; Collado, Aida; Marques, Patrice; Vallejo, Susana; Wesoly, Joanna; Jesus Sanz, María; Peiró, Concepción; Bluyssen, Hans A. R.
Cardiovascular diseases (CVDs), including atherosclerosis, are globally the leading cause of death. Key factors contributing to onset and progression of atherosclerosis include the pro-inflammatory cytokines Interferon (IFN)α and IFNγ and the Pattern Recognition Receptor (PRR) Toll-like receptor 4 (TLR4). Together, they trigger activation of Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)s. Searches for compounds targeting the pTyr-SH2 interaction area of STAT3, yielded many small molecules, including STATTIC and STX-0119. However, many of these inhibitors do not seem STAT3-specific. We hypothesized that multi-STAT-inhibitors that simultaneously block STAT1, STAT2, and STAT3 activity and pro-inflammatory target gene expression may be a promising strategy to treat CVDs. Using comparative in silico docking of multiple STAT-SH2 models on multi-million compound libraries, we identified the novel multi-STAT inhibitor, C01L_F03. This compound targets the SH2 domain of STAT1, STAT2, and STAT3 with the same affinity and simultaneously blocks their activity and expression of multiple STAT-target genes in HMECs in response to IFNα. The same in silico and in vitro multi-STAT inhibiting capacity was shown for STATTIC and STX-0119. Moreover, C01L_F03, STATTIC and STX-0119 were also able to affect genome-wide interactions between IFNγ and TLR4 by commonly inhibiting pro-inflammatory and pro-atherogenic gene expression directed by cooperative involvement of STATs with IRFs and/or NF-κB. Moreover, we observed that multi-STAT inhibitors could be used to inhibit IFNγ+LPS-induced HMECs migration, leukocyte adhesion to ECs as well as impairment of mesenteric artery contractility. Together, this implicates that application of a multi-STAT inhibitory strategy could provide great promise for the treatment of CVDs.
Descripción del patrón de diferenciación longitudinal de los cromosomas de alpacas y llamas
(Universidad Nacional Mayor de San Marcos, 2014) Ramos Gonzalez, Mariella; Valdivia Cuya, Martha Esther
Proporciona información específica acerca de las características estructurales y fisiológicas de los cromosomas de una población de camélidos sudamericanos (CSA), conformada por 28 alpacas y 23 llamas, de ambos sexos, aparentemente sanas, fértiles y procedentes de Alemania, Italia y Perú. Considerando que aún subsisten imprecisiones para identificar de manera inequívoca cada par cromosómico del cariotipo, estimando su morfología, índice centromérico y la longitud relativa de cada cromosoma, siendo estas las dificultades para analizar la problemática reproductiva en estas especies, hemos visto la necesidad de determinar los cariotipos en base a los patrones de diferenciación longitudinal de los cromosomas de alpacas y llamas. En cada ejemplar estudiado, se procedió al cultivo de linfocitos a partir de sangre periférica, etapa realizada en cada país de procedencia y el análisis citogenético en el Laboratorio de Genética Humana de la Facultad de Ciencias Biológica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Utilizando las técnicas RBA, CBA, CBG y la coloración con Giemsa, identificamos y clasificamos a cada par cromramsosómico en concordancia con el Sistema Internacional de nomenclatura para los cromosomas humanos. Los cariotipos obtenidos confirmaron el número diploide (2n=74) en ambas especies, observando en alpacas 18 pares subtelocéntricos, 10 submetacéntricos y 9 metacéntricos incluyendo al par sexual. De otro lado, se reporta en llamas 17 pares subtelocéntricos, 10 submetacéntricos y 10 metacéntricos incluyendo al par sexual. Ambas especies describen un patrón de diferenciación sexual del tipo XX/XY. Los cromosomas X e Y de ambas especies son metacéntricos, siendo el cromosoma Y el metacéntrico más pequeño a diferencia de otros autores que lo reportan hasta la actualidad como acrocéntrico. Ambas especies difieren marcadamente en la morfología de los cromosomas 34 y 35 de sus cariotipos respectivos, donde la alpaca presenta a ambos cromosomas como subtelocéntrico (acrocéntrico), mientras que la llama lo presenta como submetacéntrico y metacéntrico respectivamente. Los resultados obtenidos nos permiten proponer los cariotipos de alpacas y llamas, dejando constancia que es necesario que sean confirmados mediante la utilización de secuencias nucleotidicas marcadas con fluorocromos.